摘要：該文是在國家鼓勵高質量推動中藥產品國際注冊的大背景下，針對美國植物藥注冊申請的藥學要求開展的研究。研究以現行版《美國植物藥開發工業指南》為基礎，以我國在FDA 注冊申報的復方丹參滴丸和連花清瘟膠囊2個產品以及USFDA 已批準的4 個植物藥處方藥產品為案例，基于公開信息剖析其中的藥學研究內容，探究美國植物藥注冊申請的藥學研究關注點和難點，以期為我國中藥1.2 類提取物及其制劑、天然藥物的研發和我國中藥在FDA 以植物藥處方藥注冊申請提供參考和借鑒。

美國植物藥由植物組成，包括植物材料、藻類、大型真菌，或者上述物質的組合。劑型可以是溶液劑（例如茶劑）、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、外用制劑或注射劑。發酵類、高純度、化學修飾的植物原材料等不屬于植物藥范疇。目前美國已批準4 個滿足植物藥指南定義的新植物藥處方藥[1]。

1 植物藥的特點及其所面臨的科學和注冊方面的挑戰

植物藥源自天然，由復雜的混合物組成，活性成份不明確，多種化學成分可能對生理或藥理作用有貢獻，其化學成分及生物活性，在質量控制方面通常無法得到很好的表征。此外，植物藥還存在較大的批間變異性，這種變異性比化學藥的批間差異更為顯著。化學藥的常規質量控制方法對于植物藥來說也是不充分的，植物藥通常需采用多種方法進行聯合檢測。相比于化學藥，植物藥通常具有先前的人用經驗，可以為早期臨床試驗安全性提供一些提示，但在后期臨床試驗中，需評價批間差異對植物藥療效的影響。

在管理方面，植物藥與其他藥品一樣，均需符合同樣的法律標準[2]。但是植物藥提供的某些資料可以與新化學實體（NCE）不同，主要包括以下方面，見表1。

由于植物藥的上述特點，使得對植物藥來源、生產工藝步驟、標準化和處方過程等方面的理解，對植物藥制劑的特性鑒定和一致性評價都至關重要。此外，植物藥的生物作用機制可能未知或由于過于復雜而無法明確獲知。當無法進行藥理學和藥代動力學試驗時，可以豁免，但在缺乏此類數據的情況下，可能更難確定植物藥的“洗脫”期，或預測和研究“藥物-藥物”相互作用。植物藥在臨床應用中的很多處理方式與復雜的生物制劑更為相似，美國食品藥品監督管理局（USFDA）采用的處理方法更類似于生物制劑。由于植物藥的特性無法全面表征，因此，植物藥通常通過過程控制和驗證來定義，即“過程即產品，產品即過程”。不過，這種復雜性反而使得植物藥在沒有專利保護的情況下也能得到知識產權保護。在審評植物藥申請時，USFDA 會考慮這些因素，并根據“個案處理”的原則向申辦方提供建議[3]。對于以植物原材料為起始物料的藥品，其生產首先要確保植物原材料（botanical rawmaterial，BRM）的鑒定，此外，應該考慮BRM 的可及性及持續供應，上述內容都屬于良好種植和采收管理規范（GACP）的范疇。USFDA 通常把植物原料藥（botanical drug substance，BDS）整體作為活性成分，BDS 的表征較難，可以通過生物標志物和化學指紋進行表征；每個工藝步驟均應進行詳細的描述；全過程的控制有助于確保臨床上所用劑量的可重復性以及批間一致性。

2 美國植物藥的藥學研究要求

基于植物藥的上述特點和注冊方面的挑戰，USFDA 專門起草了《美國植物藥開發工業指南》用于指導植物藥的研發和注冊申報[4]。本文將集中在其中的藥學內容進行概括、梳理和探究。

2.1 不同研究階段的一些總體要求和建議

2.1.1 在通用技術要求方面，植物藥的與其他藥品一致

植物藥是藥品的一種，在質量控制和臨床試驗設計方面與其他藥品相比有其特殊性，但是同時它也需要遵循其他藥品的一些通用要求。例如：植物藥制劑的新藥申請需要采用電子通用技術文檔（eCTD）格式遞交；穩定性試驗參考ICHQ1A（R2）的科學原理進行穩定性試驗設計；植物原料藥可以作為臨床試驗申請（IND）、上市許可申請（NDA）資料的一部分遞交，也可以以藥物主文件（DMF）的形式遞交。

2.1.2 注冊資料的提交要求

植物藥的臨床開發采取循序漸進的方式，以便于采用早期（I期、II期）的臨床試驗結果支持后期（III 期）的臨床試驗設計。早期臨床試驗需提交的資料取決于以下因素：先前的人用經驗和既往臨床試驗的研究程度、藥物的已知或可能風險以及藥物的開發階段。對大多數植物藥來說，早期臨床試驗階段可能無需提供詳細的藥學（CMC）資料（例如：原料的全面表征數據），在III期臨床試驗啟動前需要提交較完善的藥學研究資料。

2.1.3 留樣建議

在早期臨床試驗時，臨床試驗用樣品應留樣，以備USFDA 和/或申辦方未來的檢驗。臨床樣品所用的植物原材料和原料藥生產商的每一批樣品均應留樣；在???期臨床試驗時，應保留充足的、不同批次的植物原材料和原料藥，以備后續的化學表征和/或藥理/毒理試驗。

2.1.4 穩定性試驗要求

在早期臨床試驗時，原料藥需開發穩定性指示性的分析方法，制劑穩定性數據應至少支持臨床試驗期間的使用。穩定性試驗貫穿藥品上市的全過程，并最終支持擬定的有效期。在新藥申請時，穩定性試驗方案中應包含生物測定方法，申請人應開發、驗證和使用具有穩定性指示性的分析方法和/或生物測定方法，以監測植物原料藥和制劑的穩定性。申請人還應進行影響因素穩定性試驗，以識別原料藥和制劑的降解產物，評估潛在的毒性，并對這些降解產物進行充分控制。

2.2 不同研究階段，針對可能的變化，需要開展的橋接研究

2.2.1 早期臨床試驗

由于植物原材料在種植和采收過程中可能的變化和/或工藝優化而導致的生產工藝條件的變化，進而導致不同開發階段所用的植物原料藥可能會在某些特性上有所不同（例如化學組成），需要通過橋接研究來說明這些變化對質量產生的影響，橋接研究的類型需要與新藥辦公室（OND）的審評部門溝通。

2.2.2?III期臨床試驗

在III期臨床試驗前，原料藥和制劑的藥學開發應足夠深入，以確保在III期臨床試驗過程中不對植物原材料和生產工藝進行重大變更，從而確保臨床試驗用原料藥與擬用于上市的原料藥一致。

如果 IND 階段提供了或引用了早期開發階段的非臨床和/或臨床數據，申辦方應提供IND 所用植物藥制劑與引用研究中所用植物藥制劑間的比較研究（例如：原料藥中活性成分或化學成分的特性鑒定和定量測定、制劑的組成和配方等）。同樣，在開發過程中，當植物原材料、原料藥或制劑的來源和生產工藝發生變更時，申請人應對變更前后進行對比，來源和/或生產工藝看似微小的變更，也可能導致臨床療效的顯著性差異，進而會導致早期的藥理、非臨床和臨床數據不可用。如果無法確定不同批次原料藥是否相似，應提供橋接研究（例如：原料藥中活性或化學成分的化學鑒定和定量分析、生物測定、和/或其他非臨床研究）來證明不同開發階段原料藥的充分相似性，進而判定先前的非臨床研究和臨床試驗結果是否可用。

處方的變更若導致先前開展的藥理或毒理研究無法適用于新的處方，可能需要提交非臨床橋接研究。申辦方應就擬定的處方變更與審評部門進行咨詢，確定變更是否需要橋接研究或其他研究。值得注意的是，如果在臨床試驗開發階段，原料藥和制劑發生變更，可能需要提供非臨床橋接研究。

2.2.3 新藥申請階段

后期臨床試驗用的原材料的采收、加工方法應與早期所用方法相同。臨床開發過程所用的原材料的采收、加工方法發生變更的，可能會改變原料藥、制劑的化學組成，需要提交橋接研究以證明先前的臨床試驗結果仍然適用。

2.2.4 上市后階段

植物藥制劑變更所產生的影響可能不易識別，有必要開展額外的研究（例如：生物測定和/或其他體內橋接研究），評估效力和活性。USFDA 將根據變化的性質和程度以及混合物中活性成分或化學成分表征的程度等具體情況，要求申辦方提供相應的研究數據。

2.3 生物測定法

生物測定法是一種測定植物藥效力和活性的重要方法。首選與藥物已知或預期作用機制相關的生物測定法。某些情況下，可以考慮采用相關性較低的檢測方法進行評估。由于生物測定結果的變異性較大，所以應測定相對于對照品或對照物質的批效力和活性，生物測定結果應以對照品或對照物質校正的活性單位來表示。申請人應開展系統適用性考察和質量控制研究，以確保檢驗方法的重復性和可預測性。如果植物藥的活性成分未知或無法定量，在III期臨床試驗開始前，應開發生物測定方法，以評價原料藥相對于對照物質的批效力和活性；在提交新藥申請時，申請人應對生物測定法進行適當的驗證，驗證指標至少應包括準確性、精密度、專屬性、線性和范圍。如果質量控制需要采用生物測定法，質量平衡應與生物測定法聯合進行評價。

穩定性試驗方案中應該包含生物測定法，變更研究時生物測定結果也是一項關鍵的對比指標。

2.4 質量平衡

在III期臨床試驗開始前，應開發其他（例如脂質或蛋白質）定量方法，以測定對原料藥質量平衡有貢獻的其他類成份。

在新藥申請階段，植物藥開發過程中積累的經驗和數據應為制定臨床相關標準奠定基礎，分析方法應通過適當驗證。此外，當聯合使用多種方法時，所有分析方法所得到的整體數據，應可以證明檢驗樣品中不同類成分間和同一類成份內（如果恰當）的質量平衡。分析方法應足夠敏感，以檢測多批次關鍵質量屬性之間的差異。如果可能，原料藥應包括以下檢驗內容：各已知化學成分的重量和同類成分的總量、各未知峰面積百分比、各未知可量化峰的相對保留時間（RRT）、總脂和各脂肪酸的重量、總氨基酸和各氨基酸的重量、簡單碳水化合物總重量、復雜碳水化合物總重量、總維生素和各維生素重量、灰分含量等。

2.5 確保植物藥療效一致性需要提供的證據

植物藥制劑生產商面臨的重大挑戰之一是確保不同上市制劑批次（盡管有變異性）的療效與III期臨床試驗用樣品療效的一致性。由于植物藥制劑天然的變異性，僅靠化學檢測可能不足以控制其質量，無法保障療效的一致性。植物藥制劑的質量控制應從以下3 個方面考慮：①植物原材料的控制，②化學檢測的質量控制和生產控制，③生物測定和臨床數據。申請人應對上述3 個質量控制方面進行綜合評估，以確定所需的數據量，例如，①和/或③（生物測定）所需的數據量可能取決于②化學檢測對植物混合物中成分表征的程度，從而證明上市后的各制劑批次與上市前臨床試驗用樣品療效一致。NDA 申請時，這部分資料放在模塊2.3.P.2（藥學開發）項下植物藥特有的章節“治療一致性保證”。

盡管原料藥控制和其他 CMC 控制措施有助于產品的特性鑒定，保證質量，但在某些情況下，可能需要提供有關質量指標與藥理學活性或臨床療效之間的相關性，以確保原材料和原料藥的變化不會影響制劑的療效一致性。臨床數據包括劑量—效應數據和多批次制劑的數據。通過劑量—效應數據，若發現臨床療效對劑量不敏感（但仍優于安慰劑對照組），則有理由推測，質量標準范圍內的變化可能不會影響藥品的療效一致性；多批次制劑的臨床數據，是指臨床試驗中將受試者隨機分配到不同的制劑批次，用于評價療效與制劑批次的相互作用。若相互作用不明顯，說明質量標準范圍內藥物批次的變化不會影響療效[5]。

2.6 不同研究階段對植物原材料（BRM）、植物原料藥（BDS）和植物藥制劑（BDP）的具體要求

2.6.1 早期臨床試驗階段

2.6.1.1 BRM

應該提供先前人用經驗中有關BRM 的以下信息：國際雙名法慣例命名、異名、種（亞種、變種和變型）和栽培變種、科名、藥用部位；關于化學組成，應識別已知活性成分群（確定為特定化合物群或化學類別）和未知活性成分群的化學成分（例如，作為鑒別和質量控制的特征）。

支持 IND 所需的CMC 信息量取決于很多因素，包括植物藥的上市歷史和研發階段，在美國境外上市的植物藥人用經驗數據要求取決于境外生產該植物藥的控制措施和質量控制的完整性。

對 BRM 的控制包括通過感官、外觀和顯微方法鑒別植物基原、藥用部位等，以及通過與憑證標本（即對照標本）對比進行的鑒別研究，還可以通過遺傳分類學的方法進行鑒別（DNA 條形碼技術）。如果所用物種包含多個變種時，應明確每個變種。植物原材料和原料藥生產商的每一批次樣品均應留樣，并在適當的條件下保存植物及其藥用部位或其他植物材料。必要時，可以用這些樣品來鑒別真偽。

需要提供的資料包括：植物種及其藥用部位的鑒定、真品憑證、物種是否屬于瀕危物種及是否生長在瀕臨滅絕或受到威脅的產地中。

應提供每個種植者和/或供應商（如果有）的名稱和地址，植物種（變種和栽培變種）的外觀和特征，以及植物鑒定（外觀和顯微）信息，產地（全球定位系統GPS 坐標）、生長條件、采收時植物的生長階段、采收時間/季節，和后續的加工處理（例如：清洗、干燥、研磨工序）；雜質控制（即：無機和有機污染物，如土壤、昆蟲和藻類/真菌）；保存；搬運、運輸和貯藏條件；元素雜質檢測；微生物限度；殘留農藥檢測；和外源性毒素檢測（例如黃曲霉毒素）、外來物質與混偽品等。

2.6.1.2 BDS

應提供原料藥的定性描述、定量描述、生產商、生產工藝描述、質量控制信息等，具體內容如下。

原料藥的定性描述包括名稱、外觀、活性成分、理化性質、生物活性、以及先前臨床中用于制備原料藥的各個植物原材料。如果活性成份、生物活性或先前臨床使用情況未知，應該在申請時闡明。對于多種植物組成的原料藥，申請時應說明原料藥的各植物原材料單獨加工成原料藥后再混合還是混合后再加工。

原料藥的定量描述應包括：植物原材料的規格（一般以加工后的植物原材料的絕對干重計）；應該提供批量以及相對于植物原材料的得率；當活性成分或其他化學成份已知、可測時，應該明確其在植物原材料中的含量；對于多種植物組成的原料藥，應該闡述每個加工后植物原料藥或加工前植物原材料（若適用）的相對比例。

生產工藝描述。應包括每一個工序藥材投料量、溶劑、提取和/或干燥的溫度和時間及生產過程控制；應標明加工收率，以原藥材的量相對于提取物的量來表示；如果用多種植物原材料混合生產含有多種植物的一個原料藥，應提供每個藥材的投料量及其加入順序、混合、研磨、和/或提取等信息；如果多植物原料藥是由兩種或兩種以上單獨制備的植物原料藥共同組成，應對每個原料藥的工藝進行單獨描述。

原料藥的質量控制。對每批原料藥進行質量控制，包括所用的分析方法、檢驗結果及擬定的可接受標準。質量控制檢驗項目至少應該包括：外觀、以干重計的規格（相當于植物原材料的量）、活性成份（如果已知）或化學成份的鑒別和含量測定。一般來說，申辦方應該采用可用的分析技術解決分析方法的分離度問題。應采用多種方法互相補充確保對成份進行充分的化學定性和定量表征。若采用多種植物原材料混合生產一個原料藥，無法對每個活性成分或化學成分進行定量測定時，可以建立一種聯合方法對多個活性或化學成分群進行測定。當多個活性成分或化學成分已知時，應對其進行化學表征，并對其相對含量進行定義。此外，還應對農藥殘留（經常使用的農藥）、無機雜質、殘留溶劑和放射性污染（如果有的話）、微生物限度、外源性毒素（如黃曲霉毒素）等進行檢驗，以及開展穩定性試驗、生物測定法以及質量平衡等研究。

2.6.1.3 BDP

植物藥制劑應提供以下資料：①制劑的定性描述，如劑型、給藥途徑、組成制劑的物料名稱和功能（例如：植物原料藥、其他原料藥和輔料），對于植物原料藥與其他原料藥（例如，高純度的、生物技術的，或其他天然來源的藥物原料）的復方，應予以說明；②制劑的組成或定量描述，以單位劑量和批處方量來表示；③制劑生產商的檢驗報告或制劑生產商授權USFDA 對生產商之前提交的資料或DMF 中的相關CMC 信息進行交叉引用。如果國外上市產品沒有這部分信息，則申辦方應對制劑進行質量檢驗。除了這些檢驗外，應開展無機雜質分析和動物安全性試驗（如適用），申辦方應當在IND 時提供檢驗方法和結果。留樣建議以及穩定性數據要求在前面已有闡述。

特殊情況下，如原料藥的活性成分已知，且藥材中這些活性成分的濃度有較大的、天然的變化（例如：因生長條件隨時間推移而產生的難以控制的變化），允許植物藥制劑增加單體活性成分的含量以滿足基準原料藥的質量標準，以及療效的批間一致性。但加入的活性成分目標含量不應超過天然含量。關于加入活性成分含量的恰當與否以及確定基準原料藥標準的過程等相關事宜，申辦方應事先向USFDA 咨詢。

安慰劑。必要時，可在安慰劑中使用某些植物材料來掩蓋活性藥物，但這類植物材料不應有明確的藥理活性，如有活性，將使臨床試驗數據難以解釋。對于一些植物藥來說，很難制備出一種在味道、氣味和外觀上與活性藥物相同的安慰劑。如果研究者和受試者區分不出活性藥物與安慰劑，并且可以保證臨床試驗的盲法，那么即便安慰劑與試驗藥物間有細微差別也是可以接受的。就該類安慰劑的使用，鼓勵申請人向OND 相應的審評部門咨詢。

2.6.2?III期臨床試驗階段

植物藥深入而持續的表征可以確保原料藥的質量，進而保障臨床數據的有效性和可靠性。

不同批次植物原料藥間會有批間差異（例如：化學成分的變化），申辦方應提供證據證明原料藥的批間差異不會對療效產生明顯影響。其中的一種方法是在III期臨床試驗中使用多批次的植物藥制劑（即每批制劑采用不同批次的植物原材料生產），以研究不同批次制劑間的臨床療效。這些研究將有利于申辦方更好地了解與臨床療效相關的變化因素，以及在多大范圍內的變異仍可保證植物藥制劑的質量、有效性和安全性。這種深入的研究將有助于制定臨床相關質量標準的可接受限度。

2.6.2.1 BRM

為評價質量和療效的一致性，選擇具有代表性的BRM 批次生產臨床試驗用原料藥，進而生產多批???期臨床試驗用制劑。申請人應建立3 個或更多的種植基地或農場等大種植區，這些種植區應選擇在各BRM 的代表性區域中，并按照GACP 的原則進行種植。這將有助于在NDA 批準后減少藥材資源不足的風險。

申請人應提供藥材表征的進一步研究信息（例如：通過光譜或色譜法對每個藥材進行化學鑒定，必要時用DNA 指紋圖譜法對每個藥材進行真偽鑒定），更新藥材供應商所用的質量控制方法、分析方法以及擬定的質量標準，以便為NDA 資料遞交做準備。

2.6.2.2 BDS 及BDP

申請人應建立相關質量標準（含暫定的可接受標準），并根據???期臨床試驗結果在NDA 申報時確定最終的質量標準。

2.6.3 新藥申請階段

鑒于植物藥制劑的獨特性和特殊考慮，新藥申請前會議尤其重要。一般來說，植物藥制劑的NDA 資料提交要求與其他藥物相同。

在 IND 階段提交的有關制劑描述和先前人用經驗資料的所有信息都應該在NDA 中提交，若有最新的人用經驗資料（例如：基于已在國外銷售的類似產品），應進行更新。

質量控制。由于原料藥的活性成分可能未被識別，質量控制的技術挑戰是確定植物藥的特性并確保其療效的一致性。植物藥制劑質量控制的整體證據鏈條法（totality-of-the-evidence approach）應延伸到對原材料可能采取的額外的控制措施，如生物測定和/或多批次臨床試驗中BRM 質量差異對臨床結局的影響。對植物藥的鑒定不僅在于對混合物中化學成份的特性鑒定，還要依賴化學檢測的質量控制和生產控制、生物測定、臨床數據等。

2.6.3.1 BRM

植物制劑的質量控制應從 BRM 開始，并在NDA 中進行闡述。應明確藥用植物（如采用形態學、宏觀和微觀分析、化學分析等方法鑒定真偽）、種植規范（如生長、采收時間、貯存條件）、地理位置，以及采收和加工方法的具體信息。申請人在提交NDA 時，應建立了GACP 基地，并匯總每種BRM 的相關規程。應參照世界衛生組織(WHO)、歐洲藥品管理局（EMA）或BRM 種植區監管機構制定的GACP 通則。當植物的分類較復雜，或存在BRM 鑒定問題時，可以采用DNA 指紋圖譜鑒定。例如，如果多個相關植物藥種屬用于生產某特定藥材時，DNA 指紋鑒別方法較其他鑒別方法專屬性更強。此外，申請人應描述減少植物污染、退化和變異的方法，早期和后期臨床試驗所用的植物原材料應該使用同樣的方法。在臨床開發過程中，這些采收加工方法上的變化可能會改變原料藥，進而導致植物藥制劑的化學組成的變化，需要提交橋接研究以證實先前臨床試驗結果的可靠性。

2.6.3.2 BDS 和BDP

①特性鑒定。表征植物藥的所有化學成分存在一定困難，不僅體現在對混合物的化學特性進行表征，還包括對植物原材料的控制、生產控制、生物測定、臨床數據等。即便如此，申請人還應利用現有技術和新技術開發正交分析法，對植物藥中活性成份或化學成分進行充分定性和定量。當活性成分未知、植物混合物不能被完全表征時，申請人可以選擇一種化學成分特征譜（這種特征譜對BRM 質量和/或原料藥、制劑生產條件變化較敏感）進行特性鑒定。②化學特征。在NDA 階段應充分闡述用于植物藥化學成份表征的多種分析方法。NDA 階段應包含用于定性和定量表征的活性成份或化學成分的所有化學檢測方法，也包括提供數據說明質量平衡。③生產工藝。申請人應提供用于商業化生產原料藥和制劑生產場地的所有信息。應避免變更原料藥的生產場地，特別是臨床開發后期。NDA 應提供完整的生產信息，包括所用的生產設備、中間控制和檢驗。④其他。還應提供生物測定法、質量平衡等質量控制資料以及穩定性試驗資料。

2.6.4 cGMP 要求

鑒于植物藥活性成分的異質性和不確定性，對植物原材料的控制，包括貯存條件和加工方法，都極其重要。申請人應在申請中提供充分的起始物料質量信息，而不僅僅依靠對終產品的質量控制。植物原料藥的生產應符合cGMPs。在某些情況下，可能需要同時符合GACP 和cGMPs，以覆蓋藥材的種植、采收、加工和貯存的各個方面。申請人應指定原料藥生產的起點并論證其確定依據。

2.7 上市后考慮

鑒于 BRM 穩定來源和原料藥生產工藝一致性的重要性，制劑批準后若對產地、種植和采收規范、和/或加工方法等進行變更，均須仔細評估，以確保變更前后所生產的制劑在藥理和/或療效上的充分相似性。對于植物藥制劑，變更的影響可能不易評價，必要時需開展額外研究（例如采用生物測定和/或其他體內橋接研究）來評估其效力和活性。針對變更所需要的研究數據，FDA 會具體問題具體分析，例如會考慮變更的性質和程度以及混合物中活性成分或化學成分的變化程度。

3 我國中藥在USFDA 申報品種的藥學研究情況

根據文獻報道，我國已有一些中藥品種在美國獲批了IND 申請，主要開展了II期臨床試驗，進入III期的寥寥無幾。基于可查詢到的公開文獻信息，以2 個品種作為案例，介紹其藥學研究情況：

3.1 復方丹參滴丸（T89）

復方丹參滴丸于 1997 年以天然復方混合制劑的形式首次申報USFDA 的IND 申請，直接進入新藥II～II期臨床試驗，2006 年再次通過USFDA 的IND 申請，2008 年在美國啟動??期臨床試驗，2010年完成??期臨床試驗，2016 年完成???期臨床試驗。1997 年獲批開展臨床試驗后，對復方丹參滴丸質量標準進行深入研究，例如增加含量測定、指紋圖譜、開展含量均勻度、重金屬和農殘檢查等，制定原藥材、半成品、成品的質量標準或質量控制方法[6-14]；生產全程符合GMP 規范，藥材種植符合GAP規范要求[15-29]，2003 年丹參種植基地通過認證[30-35]。完成了FDA II 期臨床樣品溶出度、溶解度、指標成分含量測定方法及鑒別方法、溶劑殘留、安全指標成分等一系列檢驗方法的研究工作[36-40]，為藥效物質基礎研究及指導工藝生產奠定基礎，順利保證了??期臨床試驗的成功[41-43]。

II期臨床樣品和III 期臨床樣品均在符合GMP 條件下生產。???期臨床試驗前天士力全面實施了CMC 工藝再提升、質量標準再完善[44-54]，創新了制備工藝，創造了新技術和新裝備[55-56]，優化了提取與制劑生產線、實施了廠房設備設施與工藝方法的全面再驗證，提升了生產過程中的質量控制手段[57-58]。CMC 確定了以提取物作為活性整體，并參照化學原料藥方式設定提取物質量標準，通過實施提取物批次搭配（混合）投料提高指標成分的控制精度；USFDA 基于我國和EMA 相關指導原則要求，接受了含量均勻度的測定方法和穩定性指標的顯著性差異問題；提取物標準除了強調常規的安全性檢查項目外，還根據植物來源和藥效作用，增加側柏酮、硝酸鹽等檢測項目；質量一致性評價方面，藥材基源需鑒定至種及變種、亞種，強調產地、良好種植采收管理，藥材處理、加工及儲存要遵循GMP 管理。根據工藝質量要求，強調批內均勻性、質量穩定性。對提取物及制劑，要嚴格執行USFDA 的cGMP 要求，在廠房、設備設施、工藝質量設計及管理方面建立全面質量管理與風險評估。含量控制指標的建立與評價可結合藥理藥效、臨床樣品設計及臨床試驗的結果逐步提升與優化。此外，天士力集團結合T89 的作用機理、藥效特點探索開發了基于斑馬魚急性心肌缺血模型的生物效價方法；關于質量平衡問題，USFDA 建議提供化學標志物占提取物的重量百分比并對提取物中其他未明確的組分加以討論，要求在上市前提取物和制劑的質量標準中，設定大類組分的標準用于闡明質量平衡。USFDA 一方面認可提取物活性整體的質量控制復雜，另一方面又希望通過化學組分的質量平衡、生物效價等研究來尋找到提取物活性整體的生物等效性評價方法，以方便產品生產過程質量控制評價以及上市后的變更評價。天士力在II 期臨床試驗后，全面實施了符合USFDA 標準的cGMP 的質量管理。CMC 研究是基于質量風險管理，提倡質量源于設計、依靠技術創新、強化過程控制、實施全面驗證、持續完善標準的系統工程[59-60]。

3.2 連花清瘟膠囊（KT07）

2013 年10 月以嶺藥業提交連花清瘟膠囊pre-IND 溝通交流，針對USFDA 正式回復，制定工作方案，包括藥材GAP 基地、藥品的CMC 到臨床、藥理、藥學、生產等環節。2015 年12 月獲批在美國開展II期臨床試驗。

①以嶺制劑工藝優化開展了以下橋接研究：陶瓷膜技術代替原醇沉除雜工藝(以膜通量、水提液出膏率以及有效成分和指紋圖譜為指標)；真空帶式干燥技術代替噴霧干燥（對影響產品質量的關鍵環節進行考察）；濕法制粒變更為干法制粒（以顆粒得率、休止角和堆密度為指標）；采用了動態超聲逆流提取技術（以干膏收率、有效成分含量、指紋圖譜為考察指標）。

②藥材資源研究：美國要求藥材來源穩定，產地有明確的GPS 坐標范圍，III期臨床試驗和未來生產所用藥材均應來自于所劃定的GPS 坐標范圍內。基地的選擇以氣候相似性為原則，道地產區相對廣闊的一片區域，區域內含3 個或3 個以上藥材基地，并遵循GACP 的規定，提倡使用家種藥材，保證藥材的基原單一。連花清瘟膠囊組方中的所有藥材均已固定產地區域和核心基地，并采用傳統的植物學鑒定和現代的DNA 條形碼技術相結合保證基原準確，在基地管理過程中遵循GACP，由專人收集種植、管理、采收加工，提供了基礎數據和影音資料。

③CMC 研究：USFDA 建議在現有條件下，盡量采用多種分析和技術手段，保證制劑間成分、純度、質量、效力等一致，避免藥物療效及安全性受影響。USFDA 也強調嚴格的質量控制應從植物原材料到植物藥成品，從非臨床研究到臨床試驗，貫穿始終。從藥材源頭、中間體到成品建立可溯源質量控制體系。采用液相、氣相、紅外光譜等對藥材、中間體和成品進行指紋圖譜和多成分含量測定研究。不要求列出所有成份，只要求對植物原料藥質量平衡、有影響的大類成份進行研究，并在III期臨床前提供資料[61]。

4 美國已批準植物藥的藥學研究情況

根據USFDA 公開的信息，截至2014 年，有超過600 個植物藥申報pre-INDs/INDs，大約1/3 是商業申請，2/3 是研究目的；其中2/3 是單個植物原材料，1/3 是多植物原材料，大部分只開展了II期臨床試驗，只有少數進入了III期臨床試驗。其中申報的適應癥主要有腫瘤（34%）；麻醉、鎮痛和上癮（10%）；皮膚病和牙科疾病（9%）等[62]。截至目前，USFDA 批準的新植物藥處方藥有4 個[63]，見表2。4 個產品中3 個是以NDA 途徑獲批，1 個是以BLA 途徑獲批。給藥途徑和劑型以外用或局部皮膚用凝膠或軟膏為主，只有一個是口服緩釋片劑。除了Veregen 之外，其余3 個產品均獲得了多項新藥資格認定。

Filsuvez 和NexoBrid 在首輪審評時均未獲得批準。Filsuvez 首次申請是在2021 年3 月30 日，2022 年2 月26 日收到完全回應函（complete response letter，CRL），其中指出該申請未能提供支持Filsuvez 治療可以加速傷口愈合或減輕總傷口負擔的充分數據。為了解決這個問題，需要提交有關該產品治療EB（大皰性表皮松解癥）或EB 人群特定亞集的額外的確證性有效性證據；Nexobrid 于2020 年6 月29 日首次提交申請，由于產品質量（product quality，PQ）和科學調查辦公室（OSI）方面的諸多缺陷于2021 年6 月25 日收到CRL。從獲益-風險評估的角度，關于PQ 缺陷，藥物質量辦公室（office of product quality，OPQ）的結論是，提交的數據不足以支持本品的生產是良好控制的，生產的最終產品在貨架期內是純凈的、有效的。OPQ 建議向申辦方簽發CRL 概述其缺陷并提出支持本品批準所需要的信息和數據。其缺陷包括BRM 的真偽鑒定、菠蘿蛋白酶的特殊生產工藝和原料藥微生物控制、制劑微生物控制、制劑質量方面的化學、生產和控制等問題。此外，批準前需要對原料藥中間體生產車間、原料、制劑以及凝膠溶媒生產車間進行檢查，但由于旅行受限，USFDA 無法在這輪審評中開展檢查。在本品再次提交后，OPQ 和OSI 方面的問題得到解決，審評結論均建議批準該申請，見表2。本品于2023 年10 月16 日提交增加兒童人群的申請，2024 年8 月15 日獲批。

根據 USFDA 信息公開與保密的規定，NDA 不得公開的信息包括生產方法或工藝、質量控制程序等[64]。本文基于4 個已批準植物藥產品的藥學方面有限的公開信息進行總結，概括植物藥的藥學方面需要關注的主要問題，舉例如下。①在BRM 方面，種屬的鑒別(鑒別種、亞種和栽培品種等，區分易混品，提供真品證書)、采收地理位置（eco-geographic regions，EGRs）、加工過程的控制等；GACP符合性，對采收人員的培訓，對BRM 建立質量控制方法，對農藥殘留、黃曲霉毒素、重金屬等雜質進行控制；采取措施，加強環境的保護；提供數據說明BRM 的天然變異程度。②應建立原料藥和制劑穩定性指示性的含量測定方法，并規定上下限，可接受比化學藥更寬泛的含量限度，但需要提供充分的依據。③在質量控制方面，應建立雜質檢查方法，并制定限度；建立生物測定法確保批間一致性；建立溶出度和溶出曲線檢測方法。④對照品方面，需提供對照品的檢驗報告、MSDS 等，對于自制對照品要提供確認方案等。⑤含量測定、鑒別等方法均應經過驗證。⑥制定可重復和可靠的原料藥鑒別檢驗方法、結構鑒定和其他表征，采用多種方法聯合測定表征。⑦藥學研究與臨床有效性和安全性的相關性，采用與臨床終點相關的含量測定方法和指標。

5 討論與展望

根據對 USFDA 植物藥相關指南、我國在USFDA 申報品種案例、USFDA 已批準產品的公開藥學研究內容的分析，總結美國植物藥注冊藥學研究的關鍵點和難點，具體內容如下：

5.1 申報過程中與USFDA 的溝通交流至關重要

各個研究階段申請人可就相關的問題與相關審評部門召開咨詢會或以其他途徑進行咨詢，例如：早期臨床試驗植物原材料在種植和采收可能的變化和/或工藝優化，III期臨床試驗處方的變化以及上市后種植基地、種植和采收規范或加工方法等方面變更是否需要開展橋接研究，以及需要開展的橋接研究或其他研究類型；早期臨床試驗向制劑中加入單體活性成分的相關事宜；植物藥臨床試驗中使用的安慰劑與試驗藥物間有細微差別的相關問題；多個適應癥是否需要開發不同的生物測定方法等。

5.2 分階段準備藥學研究資料

對于有人用經驗的植物藥制劑，在美國可直接開展II期或III期臨床試驗，II期臨床試驗一般無需提交詳細的CMC 資料，但在III期臨床試驗啟動前需要提交較完善的藥學研究資料。故在III期臨床試驗前一般會開展工藝再提升、質量標準再完善、生產車間的升級改造、工藝驗證等，以及開發生物測定研究及質量平衡法，以便變更的內容或建立的質控方法在III期臨床試驗得到驗證。III期臨床試驗后上市申請前不建議再有重大變更（例如原料藥的生產場地、藥材和生產工藝等），以確保臨床試驗用原料藥與擬上市用原料藥的一致性，而無需開展橋接研究。上市后對藥材產地、種植和采收規范、和/或加工方法上所做的變更，均需要開展橋接研究。

5.3 生物測定研究

生物測定評價貼近臨床作用機制，通過將化學組成和活性建立關系，從而評價原料藥的整體活性，它可作為生產過程質量控制評價、穩定性試驗評價、不同階段原料藥相似性評價、上市后變更評價及批間一致性評價的重要指標。作為一種質控方法，需要開展方法學驗證和系統適用性研究以確保方法重復性和可預測性。

5.4 確保制劑質量一致性

質量一致性評價包括對BRM 的控制、化學檢測的質量控制和生產過程控制、生物測定和臨床數據的綜合評價，以證明上市樣品與上市前臨床試驗用樣品的療效一致。BRM 控制包括實施DNA 條形碼鑒定技術、固定產地和基原、符合GACP 等，GACP 無法覆蓋的種植、采收、加工和貯存等過程應符合cGMP 要求；提取物和制劑生產控制，應符合cGMP 要求，建立生物測定法整體控制質量，通過多批次、多劑量關鍵性臨床試驗，確保研究藥物批次間臨床療效一致。其中，GACP、cGMP 及臨床試驗都需要大量的人力物力和時間投入，是注冊獲批的難點。

5.5 植物藥作為藥品，具有常規藥品的一般要求，同時也要遵循其自身特點

例如，在藥品通性方面，資料提交要求與其他藥物相同，需要以eCTD 格式遞交注冊申報資料，植物原料可以以DMF 的形式或作為IND、NDA 資料的一部分遞交；采用穩定性指示性的分析方法作為質量控制方法；參照化學原料藥方式設定提取物質量標準，提取物批次混合投料提高指標成分控制的精度；原料和制劑要符合cGMP 等。在遵循自身特點的方面，對植物來源起始物料的嚴格控制；在穩定性的顯著差異方面可以接受更寬泛的顯著性差異（＞5%）；接受含量均勻度采用裝量或重量差異而非含量差異進行測定；制定生物效價方法測定提取物（原料藥）整體活性；采用多劑量多批次臨床試驗考察不同藥材批次、不同劑量的效應關系等。

我國中藥藥學方面的技術指南經過20 年的發展，在總體原則方面已與美國相關要求一致[59]，雖然可能還存在著理念、生產體系等方面的差異，但相信在未來，若能選擇未被滿足的臨床需求、療效確切、處方簡單、成份相對清楚、國內研究比較充分的中藥在美國開展植物藥處方藥注冊，將大大提高注冊成功率。

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