摘要：該文是在國家鼓勵高質(zhì)量推動中藥產(chǎn)品國際注冊的大背景下，針對美國植物藥注冊申請的藥學(xué)要求開展的研究。研究以現(xiàn)行版《美國植物藥開發(fā)工業(yè)指南》為基礎(chǔ)，以我國在FDA 注冊申報的復(fù)方丹參滴丸和連花清瘟膠囊2個產(chǎn)品以及USFDA 已批準(zhǔn)的4 個植物藥處方藥產(chǎn)品為案例，基于公開信息剖析其中的藥學(xué)研究內(nèi)容，探究美國植物藥注冊申請的藥學(xué)研究關(guān)注點和難點，以期為我國中藥1.2 類提取物及其制劑、天然藥物的研發(fā)和我國中藥在FDA 以植物藥處方藥注冊申請?zhí)峁﹨⒖己徒梃b。

美國植物藥由植物組成，包括植物材料、藻類、大型真菌，或者上述物質(zhì)的組合。劑型可以是溶液劑（例如茶劑）、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、外用制劑或注射劑。發(fā)酵類、高純度、化學(xué)修飾的植物原材料等不屬于植物藥范疇。目前美國已批準(zhǔn)4 個滿足植物藥指南定義的新植物藥處方藥[1]。

1、植物藥的特點及其所面臨的科學(xué)和注冊方面的挑戰(zhàn)

植物藥源自天然，由復(fù)雜的混合物組成，活性成份不明確，多種化學(xué)成分可能對生理或藥理作用有貢獻(xiàn)，其化學(xué)成分及生物活性，在質(zhì)量控制方面通常無法得到很好的表征。此外，植物藥還存在較大的批間變異性，這種變異性比化學(xué)藥的批間差異更為顯著。化學(xué)藥的常規(guī)質(zhì)量控制方法對于植物藥來說也是不充分的，植物藥通常需采用多種方法進(jìn)行聯(lián)合檢測。相比于化學(xué)藥，植物藥通常具有先前的人用經(jīng)驗，可以為早期臨床試驗安全性提供一些提示，但在后期臨床試驗中，需評價批間差異對植物藥療效的影響。

在管理方面，植物藥與其他藥品一樣，均需符合同樣的法律標(biāo)準(zhǔn)[2]。但是植物藥提供的某些資料可以與新化學(xué)實體（NCE）不同，主要包括以下方面，見表1。

由于植物藥的上述特點，使得對植物藥來源、生產(chǎn)工藝步驟、標(biāo)準(zhǔn)化和處方過程等方面的理解，對植物藥制劑的特性鑒定和一致性評價都至關(guān)重要。此外，植物藥的生物作用機(jī)制可能未知或由于過于復(fù)雜而無法明確獲知。當(dāng)無法進(jìn)行藥理學(xué)和藥代動力學(xué)試驗時，可以豁免，但在缺乏此類數(shù)據(jù)的情況下，可能更難確定植物藥的“洗脫”期，或預(yù)測和研究“藥物-藥物”相互作用。植物藥在臨床應(yīng)用中的很多處理方式與復(fù)雜的生物制劑更為相似，美國食品藥品監(jiān)督管理局（USFDA）采用的處理方法更類似于生物制劑。由于植物藥的特性無法全面表征，因此，植物藥通常通過過程控制和驗證來定義，即“過程即產(chǎn)品，產(chǎn)品即過程”。不過，這種復(fù)雜性反而使得植物藥在沒有專利保護(hù)的情況下也能得到知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。在審評植物藥申請時，USFDA 會考慮這些因素，并根據(jù)“個案處理”的原則向申辦方提供建議[3]。對于以植物原材料為起始物料的藥品，其生產(chǎn)首先要確保植物原材料（botanical rawmaterial，BRM）的鑒定，此外，應(yīng)該考慮BRM 的可及性及持續(xù)供應(yīng)，上述內(nèi)容都屬于良好種植和采收管理規(guī)范（GACP）的范疇。USFDA 通常把植物原料藥（botanical drug substance，BDS）整體作為活性成分，BDS 的表征較難，可以通過生物標(biāo)志物和化學(xué)指紋進(jìn)行表征；每個工藝步驟均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的描述；全過程的控制有助于確保臨床上所用劑量的可重復(fù)性以及批間一致性。

2、美國植物藥的藥學(xué)研究要求

基于植物藥的上述特點和注冊方面的挑戰(zhàn)，USFDA 專門起草了《美國植物藥開發(fā)工業(yè)指南》用于指導(dǎo)植物藥的研發(fā)和注冊申報[4]。本文將集中在其中的藥學(xué)內(nèi)容進(jìn)行概括、梳理和探究。

2.1 不同研究階段的一些總體要求和建議

2.1.1 在通用技術(shù)要求方面，植物藥的與其他藥品一致

植物藥是藥品的一種，在質(zhì)量控制和臨床試驗設(shè)計方面與其他藥品相比有其特殊性，但是同時它也需要遵循其他藥品的一些通用要求。例如：植物藥制劑的新藥申請需要采用電子通用技術(shù)文檔（eCTD）格式遞交；穩(wěn)定性試驗參考ICHQ1A（R2）的科學(xué)原理進(jìn)行穩(wěn)定性試驗設(shè)計；植物原料藥可以作為臨床試驗申請（IND）、上市許可申請（NDA）資料的一部分遞交，也可以以藥物主文件（DMF）的形式遞交。

2.1.2 注冊資料的提交要求

植物藥的臨床開發(fā)采取循序漸進(jìn)的方式，以便于采用早期（I期、II期）的臨床試驗結(jié)果支持后期（III 期）的臨床試驗設(shè)計。早期臨床試驗需提交的資料取決于以下因素：先前的人用經(jīng)驗和既往臨床試驗的研究程度、藥物的已知或可能風(fēng)險以及藥物的開發(fā)階段。對大多數(shù)植物藥來說，早期臨床試驗階段可能無需提供詳細(xì)的藥學(xué)（CMC）資料（例如：原料的全面表征數(shù)據(jù)），在III期臨床試驗啟動前需要提交較完善的藥學(xué)研究資料。

2.1.3 留樣建議

在早期臨床試驗時，臨床試驗用樣品應(yīng)留樣，以備USFDA 和/或申辦方未來的檢驗。臨床樣品所用的植物原材料和原料藥生產(chǎn)商的每一批樣品均應(yīng)留樣；在???期臨床試驗時，應(yīng)保留充足的、不同批次的植物原材料和原料藥，以備后續(xù)的化學(xué)表征和/或藥理/毒理試驗。

2.1.4 穩(wěn)定性試驗要求

在早期臨床試驗時，原料藥需開發(fā)穩(wěn)定性指示性的分析方法，制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)至少支持臨床試驗期間的使用。穩(wěn)定性試驗貫穿藥品上市的全過程，并最終支持?jǐn)M定的有效期。在新藥申請時，穩(wěn)定性試驗方案中應(yīng)包含生物測定方法，申請人應(yīng)開發(fā)、驗證和使用具有穩(wěn)定性指示性的分析方法和/或生物測定方法，以監(jiān)測植物原料藥和制劑的穩(wěn)定性。申請人還應(yīng)進(jìn)行影響因素穩(wěn)定性試驗，以識別原料藥和制劑的降解產(chǎn)物，評估潛在的毒性，并對這些降解產(chǎn)物進(jìn)行充分控制。

2.2 不同研究階段，針對可能的變化，需要開展的橋接研究

2.2.1 早期臨床試驗

由于植物原材料在種植和采收過程中可能的變化和/或工藝優(yōu)化而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝條件的變化，進(jìn)而導(dǎo)致不同開發(fā)階段所用的植物原料藥可能會在某些特性上有所不同（例如化學(xué)組成），需要通過橋接研究來說明這些變化對質(zhì)量產(chǎn)生的影響，橋接研究的類型需要與新藥辦公室（OND）的審評部門溝通。

2.2.2?III期臨床試驗

在III期臨床試驗前，原料藥和制劑的藥學(xué)開發(fā)應(yīng)足夠深入，以確保在III期臨床試驗過程中不對植物原材料和生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大變更，從而確保臨床試驗用原料藥與擬用于上市的原料藥一致。

如果 IND 階段提供了或引用了早期開發(fā)階段的非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)，申辦方應(yīng)提供IND 所用植物藥制劑與引用研究中所用植物藥制劑間的比較研究（例如：原料藥中活性成分或化學(xué)成分的特性鑒定和定量測定、制劑的組成和配方等）。同樣，在開發(fā)過程中，當(dāng)植物原材料、原料藥或制劑的來源和生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，申請人應(yīng)對變更前后進(jìn)行對比，來源和/或生產(chǎn)工藝看似微小的變更，也可能導(dǎo)致臨床療效的顯著性差異，進(jìn)而會導(dǎo)致早期的藥理、非臨床和臨床數(shù)據(jù)不可用。如果無法確定不同批次原料藥是否相似，應(yīng)提供橋接研究（例如：原料藥中活性或化學(xué)成分的化學(xué)鑒定和定量分析、生物測定、和/或其他非臨床研究）來證明不同開發(fā)階段原料藥的充分相似性，進(jìn)而判定先前的非臨床研究和臨床試驗結(jié)果是否可用。

處方的變更若導(dǎo)致先前開展的藥理或毒理研究無法適用于新的處方，可能需要提交非臨床橋接研究。申辦方應(yīng)就擬定的處方變更與審評部門進(jìn)行咨詢，確定變更是否需要橋接研究或其他研究。值得注意的是，如果在臨床試驗開發(fā)階段，原料藥和制劑發(fā)生變更，可能需要提供非臨床橋接研究。

2.2.3 新藥申請階段

后期臨床試驗用的原材料的采收、加工方法應(yīng)與早期所用方法相同。臨床開發(fā)過程所用的原材料的采收、加工方法發(fā)生變更的，可能會改變原料藥、制劑的化學(xué)組成，需要提交橋接研究以證明先前的臨床試驗結(jié)果仍然適用。

2.2.4 上市后階段

植物藥制劑變更所產(chǎn)生的影響可能不易識別，有必要開展額外的研究（例如：生物測定和/或其他體內(nèi)橋接研究），評估效力和活性。USFDA 將根據(jù)變化的性質(zhì)和程度以及混合物中活性成分或化學(xué)成分表征的程度等具體情況，要求申辦方提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。

2.3 生物測定法

生物測定法是一種測定植物藥效力和活性的重要方法。首選與藥物已知或預(yù)期作用機(jī)制相關(guān)的生物測定法。某些情況下，可以考慮采用相關(guān)性較低的檢測方法進(jìn)行評估。由于生物測定結(jié)果的變異性較大，所以應(yīng)測定相對于對照品或?qū)φ瘴镔|(zhì)的批效力和活性，生物測定結(jié)果應(yīng)以對照品或?qū)φ瘴镔|(zhì)校正的活性單位來表示。申請人應(yīng)開展系統(tǒng)適用性考察和質(zhì)量控制研究，以確保檢驗方法的重復(fù)性和可預(yù)測性。如果植物藥的活性成分未知或無法定量，在III期臨床試驗開始前，應(yīng)開發(fā)生物測定方法，以評價原料藥相對于對照物質(zhì)的批效力和活性；在提交新藥申請時，申請人應(yīng)對生物測定法進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿炞C，驗證指標(biāo)至少應(yīng)包括準(zhǔn)確性、精密度、專屬性、線性和范圍。如果質(zhì)量控制需要采用生物測定法，質(zhì)量平衡應(yīng)與生物測定法聯(lián)合進(jìn)行評價。

穩(wěn)定性試驗方案中應(yīng)該包含生物測定法，變更研究時生物測定結(jié)果也是一項關(guān)鍵的對比指標(biāo)。

2.4 質(zhì)量平衡

在III期臨床試驗開始前，應(yīng)開發(fā)其他（例如脂質(zhì)或蛋白質(zhì)）定量方法，以測定對原料藥質(zhì)量平衡有貢獻(xiàn)的其他類成份。

在新藥申請階段，植物藥開發(fā)過程中積累的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)應(yīng)為制定臨床相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)，分析方法應(yīng)通過適當(dāng)驗證。此外，當(dāng)聯(lián)合使用多種方法時，所有分析方法所得到的整體數(shù)據(jù)，應(yīng)可以證明檢驗樣品中不同類成分間和同一類成份內(nèi)（如果恰當(dāng)）的質(zhì)量平衡。分析方法應(yīng)足夠敏感，以檢測多批次關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的差異。如果可能，原料藥應(yīng)包括以下檢驗內(nèi)容：各已知化學(xué)成分的重量和同類成分的總量、各未知峰面積百分比、各未知可量化峰的相對保留時間（RRT）、總脂和各脂肪酸的重量、總氨基酸和各氨基酸的重量、簡單碳水化合物總重量、復(fù)雜碳水化合物總重量、總維生素和各維生素重量、灰分含量等。

2.5 確保植物藥療效一致性需要提供的證據(jù)

植物藥制劑生產(chǎn)商面臨的重大挑戰(zhàn)之一是確保不同上市制劑批次（盡管有變異性）的療效與III期臨床試驗用樣品療效的一致性。由于植物藥制劑天然的變異性，僅靠化學(xué)檢測可能不足以控制其質(zhì)量，無法保障療效的一致性。植物藥制劑的質(zhì)量控制應(yīng)從以下3 個方面考慮：①植物原材料的控制，②化學(xué)檢測的質(zhì)量控制和生產(chǎn)控制，③生物測定和臨床數(shù)據(jù)。申請人應(yīng)對上述3 個質(zhì)量控制方面進(jìn)行綜合評估，以確定所需的數(shù)據(jù)量，例如，①和/或③（生物測定）所需的數(shù)據(jù)量可能取決于②化學(xué)檢測對植物混合物中成分表征的程度，從而證明上市后的各制劑批次與上市前臨床試驗用樣品療效一致。NDA 申請時，這部分資料放在模塊2.3.P.2（藥學(xué)開發(fā)）項下植物藥特有的章節(jié)“治療一致性保證”。

盡管原料藥控制和其他 CMC 控制措施有助于產(chǎn)品的特性鑒定，保證質(zhì)量，但在某些情況下，可能需要提供有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)與藥理學(xué)活性或臨床療效之間的相關(guān)性，以確保原材料和原料藥的變化不會影響制劑的療效一致性。臨床數(shù)據(jù)包括劑量—效應(yīng)數(shù)據(jù)和多批次制劑的數(shù)據(jù)。通過劑量—效應(yīng)數(shù)據(jù)，若發(fā)現(xiàn)臨床療效對劑量不敏感（但仍優(yōu)于安慰劑對照組），則有理由推測，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的變化可能不會影響藥品的療效一致性；多批次制劑的臨床數(shù)據(jù)，是指臨床試驗中將受試者隨機(jī)分配到不同的制劑批次，用于評價療效與制劑批次的相互作用。若相互作用不明顯，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)藥物批次的變化不會影響療效[5]。

2.6 不同研究階段對植物原材料（BRM）、植物原料藥（BDS）和植物藥制劑（BDP）的具體要求

2.6.1 早期臨床試驗階段

2.6.1.1 BRM

應(yīng)該提供先前人用經(jīng)驗中有關(guān)BRM 的以下信息：國際雙名法慣例命名、異名、種（亞種、變種和變型）和栽培變種、科名、藥用部位；關(guān)于化學(xué)組成，應(yīng)識別已知活性成分群（確定為特定化合物群或化學(xué)類別）和未知活性成分群的化學(xué)成分（例如，作為鑒別和質(zhì)量控制的特征）。

支持 IND 所需的CMC 信息量取決于很多因素，包括植物藥的上市歷史和研發(fā)階段，在美國境外上市的植物藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)要求取決于境外生產(chǎn)該植物藥的控制措施和質(zhì)量控制的完整性。

對 BRM 的控制包括通過感官、外觀和顯微方法鑒別植物基原、藥用部位等，以及通過與憑證標(biāo)本（即對照標(biāo)本）對比進(jìn)行的鑒別研究，還可以通過遺傳分類學(xué)的方法進(jìn)行鑒別（DNA 條形碼技術(shù)）。如果所用物種包含多個變種時，應(yīng)明確每個變種。植物原材料和原料藥生產(chǎn)商的每一批次樣品均應(yīng)留樣，并在適當(dāng)?shù)臈l件下保存植物及其藥用部位或其他植物材料。必要時，可以用這些樣品來鑒別真?zhèn)巍?/span>

需要提供的資料包括：植物種及其藥用部位的鑒定、真品憑證、物種是否屬于瀕危物種及是否生長在瀕臨滅絕或受到威脅的產(chǎn)地中。

應(yīng)提供每個種植者和/或供應(yīng)商（如果有）的名稱和地址，植物種（變種和栽培變種）的外觀和特征，以及植物鑒定（外觀和顯微）信息，產(chǎn)地（全球定位系統(tǒng)GPS 坐標(biāo)）、生長條件、采收時植物的生長階段、采收時間/季節(jié)，和后續(xù)的加工處理（例如：清洗、干燥、研磨工序）；雜質(zhì)控制（即：無機(jī)和有機(jī)污染物，如土壤、昆蟲和藻類/真菌）；保存；搬運(yùn)、運(yùn)輸和貯藏條件；元素雜質(zhì)檢測；微生物限度；殘留農(nóng)藥檢測；和外源性毒素檢測（例如黃曲霉毒素）、外來物質(zhì)與混偽品等。

2.6.1.2 BDS

應(yīng)提供原料藥的定性描述、定量描述、生產(chǎn)商、生產(chǎn)工藝描述、質(zhì)量控制信息等，具體內(nèi)容如下。

原料藥的定性描述包括名稱、外觀、活性成分、理化性質(zhì)、生物活性、以及先前臨床中用于制備原料藥的各個植物原材料。如果活性成份、生物活性或先前臨床使用情況未知，應(yīng)該在申請時闡明。對于多種植物組成的原料藥，申請時應(yīng)說明原料藥的各植物原材料單獨加工成原料藥后再混合還是混合后再加工。

原料藥的定量描述應(yīng)包括：植物原材料的規(guī)格（一般以加工后的植物原材料的絕對干重計）；應(yīng)該提供批量以及相對于植物原材料的得率；當(dāng)活性成分或其他化學(xué)成份已知、可測時，應(yīng)該明確其在植物原材料中的含量；對于多種植物組成的原料藥，應(yīng)該闡述每個加工后植物原料藥或加工前植物原材料（若適用）的相對比例。

生產(chǎn)工藝描述。應(yīng)包括每一個工序藥材投料量、溶劑、提取和/或干燥的溫度和時間及生產(chǎn)過程控制；應(yīng)標(biāo)明加工收率，以原藥材的量相對于提取物的量來表示；如果用多種植物原材料混合生產(chǎn)含有多種植物的一個原料藥，應(yīng)提供每個藥材的投料量及其加入順序、混合、研磨、和/或提取等信息；如果多植物原料藥是由兩種或兩種以上單獨制備的植物原料藥共同組成，應(yīng)對每個原料藥的工藝進(jìn)行單獨描述。

原料藥的質(zhì)量控制。對每批原料藥進(jìn)行質(zhì)量控制，包括所用的分析方法、檢驗結(jié)果及擬定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量控制檢驗項目至少應(yīng)該包括：外觀、以干重計的規(guī)格（相當(dāng)于植物原材料的量）、活性成份（如果已知）或化學(xué)成份的鑒別和含量測定。一般來說，申辦方應(yīng)該采用可用的分析技術(shù)解決分析方法的分離度問題。應(yīng)采用多種方法互相補(bǔ)充確保對成份進(jìn)行充分的化學(xué)定性和定量表征。若采用多種植物原材料混合生產(chǎn)一個原料藥，無法對每個活性成分或化學(xué)成分進(jìn)行定量測定時，可以建立一種聯(lián)合方法對多個活性或化學(xué)成分群進(jìn)行測定。當(dāng)多個活性成分或化學(xué)成分已知時，應(yīng)對其進(jìn)行化學(xué)表征，并對其相對含量進(jìn)行定義。此外，還應(yīng)對農(nóng)藥殘留（經(jīng)常使用的農(nóng)藥）、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和放射性污染（如果有的話）、微生物限度、外源性毒素（如黃曲霉毒素）等進(jìn)行檢驗，以及開展穩(wěn)定性試驗、生物測定法以及質(zhì)量平衡等研究。

2.6.1.3 BDP

植物藥制劑應(yīng)提供以下資料：①制劑的定性描述，如劑型、給藥途徑、組成制劑的物料名稱和功能（例如：植物原料藥、其他原料藥和輔料），對于植物原料藥與其他原料藥（例如，高純度的、生物技術(shù)的，或其他天然來源的藥物原料）的復(fù)方，應(yīng)予以說明；②制劑的組成或定量描述，以單位劑量和批處方量來表示；③制劑生產(chǎn)商的檢驗報告或制劑生產(chǎn)商授權(quán)USFDA 對生產(chǎn)商之前提交的資料或DMF 中的相關(guān)CMC 信息進(jìn)行交叉引用。如果國外上市產(chǎn)品沒有這部分信息，則申辦方應(yīng)對制劑進(jìn)行質(zhì)量檢驗。除了這些檢驗外，應(yīng)開展無機(jī)雜質(zhì)分析和動物安全性試驗（如適用），申辦方應(yīng)當(dāng)在IND 時提供檢驗方法和結(jié)果。留樣建議以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要求在前面已有闡述。

特殊情況下，如原料藥的活性成分已知，且藥材中這些活性成分的濃度有較大的、天然的變化（例如：因生長條件隨時間推移而產(chǎn)生的難以控制的變化），允許植物藥制劑增加單體活性成分的含量以滿足基準(zhǔn)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及療效的批間一致性。但加入的活性成分目標(biāo)含量不應(yīng)超過天然含量。關(guān)于加入活性成分含量的恰當(dāng)與否以及確定基準(zhǔn)原料藥標(biāo)準(zhǔn)的過程等相關(guān)事宜，申辦方應(yīng)事先向USFDA 咨詢。

安慰劑。必要時，可在安慰劑中使用某些植物材料來掩蓋活性藥物，但這類植物材料不應(yīng)有明確的藥理活性，如有活性，將使臨床試驗數(shù)據(jù)難以解釋。對于一些植物藥來說，很難制備出一種在味道、氣味和外觀上與活性藥物相同的安慰劑。如果研究者和受試者區(qū)分不出活性藥物與安慰劑，并且可以保證臨床試驗的盲法，那么即便安慰劑與試驗藥物間有細(xì)微差別也是可以接受的。就該類安慰劑的使用，鼓勵申請人向OND 相應(yīng)的審評部門咨詢。

2.6.2?III期臨床試驗階段

植物藥深入而持續(xù)的表征可以確保原料藥的質(zhì)量，進(jìn)而保障臨床數(shù)據(jù)的有效性和可靠性。

不同批次植物原料藥間會有批間差異（例如：化學(xué)成分的變化），申辦方應(yīng)提供證據(jù)證明原料藥的批間差異不會對療效產(chǎn)生明顯影響。其中的一種方法是在III期臨床試驗中使用多批次的植物藥制劑（即每批制劑采用不同批次的植物原材料生產(chǎn)），以研究不同批次制劑間的臨床療效。這些研究將有利于申辦方更好地了解與臨床療效相關(guān)的變化因素，以及在多大范圍內(nèi)的變異仍可保證植物藥制劑的質(zhì)量、有效性和安全性。這種深入的研究將有助于制定臨床相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可接受限度。

2.6.2.1 BRM

為評價質(zhì)量和療效的一致性，選擇具有代表性的BRM 批次生產(chǎn)臨床試驗用原料藥，進(jìn)而生產(chǎn)多批???期臨床試驗用制劑。申請人應(yīng)建立3 個或更多的種植基地或農(nóng)場等大種植區(qū)，這些種植區(qū)應(yīng)選擇在各BRM 的代表性區(qū)域中，并按照GACP 的原則進(jìn)行種植。這將有助于在NDA 批準(zhǔn)后減少藥材資源不足的風(fēng)險。

申請人應(yīng)提供藥材表征的進(jìn)一步研究信息（例如：通過光譜或色譜法對每個藥材進(jìn)行化學(xué)鑒定，必要時用DNA 指紋圖譜法對每個藥材進(jìn)行真?zhèn)舞b定），更新藥材供應(yīng)商所用的質(zhì)量控制方法、分析方法以及擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以便為NDA 資料遞交做準(zhǔn)備。

2.6.2.2 BDS 及BDP

申請人應(yīng)建立相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含暫定的可接受標(biāo)準(zhǔn)），并根據(jù)???期臨床試驗結(jié)果在NDA 申報時確定最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.6.3 新藥申請階段

鑒于植物藥制劑的獨特性和特殊考慮，新藥申請前會議尤其重要。一般來說，植物藥制劑的NDA 資料提交要求與其他藥物相同。

在 IND 階段提交的有關(guān)制劑描述和先前人用經(jīng)驗資料的所有信息都應(yīng)該在NDA 中提交，若有最新的人用經(jīng)驗資料（例如：基于已在國外銷售的類似產(chǎn)品），應(yīng)進(jìn)行更新。

質(zhì)量控制。由于原料藥的活性成分可能未被識別，質(zhì)量控制的技術(shù)挑戰(zhàn)是確定植物藥的特性并確保其療效的一致性。植物藥制劑質(zhì)量控制的整體證據(jù)鏈條法（totality-of-the-evidence approach）應(yīng)延伸到對原材料可能采取的額外的控制措施，如生物測定和/或多批次臨床試驗中BRM 質(zhì)量差異對臨床結(jié)局的影響。對植物藥的鑒定不僅在于對混合物中化學(xué)成份的特性鑒定，還要依賴化學(xué)檢測的質(zhì)量控制和生產(chǎn)控制、生物測定、臨床數(shù)據(jù)等。

2.6.3.1 BRM

植物制劑的質(zhì)量控制應(yīng)從 BRM 開始，并在NDA 中進(jìn)行闡述。應(yīng)明確藥用植物（如采用形態(tài)學(xué)、宏觀和微觀分析、化學(xué)分析等方法鑒定真?zhèn)危?、種植規(guī)范（如生長、采收時間、貯存條件）、地理位置，以及采收和加工方法的具體信息。申請人在提交NDA 時，應(yīng)建立了GACP 基地，并匯總每種BRM 的相關(guān)規(guī)程。應(yīng)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)、歐洲藥品管理局（EMA）或BRM 種植區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的GACP 通則。當(dāng)植物的分類較復(fù)雜，或存在BRM 鑒定問題時，可以采用DNA 指紋圖譜鑒定。例如，如果多個相關(guān)植物藥種屬用于生產(chǎn)某特定藥材時，DNA 指紋鑒別方法較其他鑒別方法專屬性更強(qiáng)。此外，申請人應(yīng)描述減少植物污染、退化和變異的方法，早期和后期臨床試驗所用的植物原材料應(yīng)該使用同樣的方法。在臨床開發(fā)過程中，這些采收加工方法上的變化可能會改變原料藥，進(jìn)而導(dǎo)致植物藥制劑的化學(xué)組成的變化，需要提交橋接研究以證實先前臨床試驗結(jié)果的可靠性。

2.6.3.2 BDS 和BDP

①特性鑒定。表征植物藥的所有化學(xué)成分存在一定困難，不僅體現(xiàn)在對混合物的化學(xué)特性進(jìn)行表征，還包括對植物原材料的控制、生產(chǎn)控制、生物測定、臨床數(shù)據(jù)等。即便如此，申請人還應(yīng)利用現(xiàn)有技術(shù)和新技術(shù)開發(fā)正交分析法，對植物藥中活性成份或化學(xué)成分進(jìn)行充分定性和定量。當(dāng)活性成分未知、植物混合物不能被完全表征時，申請人可以選擇一種化學(xué)成分特征譜（這種特征譜對BRM 質(zhì)量和/或原料藥、制劑生產(chǎn)條件變化較敏感）進(jìn)行特性鑒定。②化學(xué)特征。在NDA 階段應(yīng)充分闡述用于植物藥化學(xué)成份表征的多種分析方法。NDA 階段應(yīng)包含用于定性和定量表征的活性成份或化學(xué)成分的所有化學(xué)檢測方法，也包括提供數(shù)據(jù)說明質(zhì)量平衡。③生產(chǎn)工藝。申請人應(yīng)提供用于商業(yè)化生產(chǎn)原料藥和制劑生產(chǎn)場地的所有信息。應(yīng)避免變更原料藥的生產(chǎn)場地，特別是臨床開發(fā)后期。NDA 應(yīng)提供完整的生產(chǎn)信息，包括所用的生產(chǎn)設(shè)備、中間控制和檢驗。④其他。還應(yīng)提供生物測定法、質(zhì)量平衡等質(zhì)量控制資料以及穩(wěn)定性試驗資料。

2.6.4 cGMP 要求

鑒于植物藥活性成分的異質(zhì)性和不確定性，對植物原材料的控制，包括貯存條件和加工方法，都極其重要。申請人應(yīng)在申請中提供充分的起始物料質(zhì)量信息，而不僅僅依靠對終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。植物原料藥的生產(chǎn)應(yīng)符合cGMPs。在某些情況下，可能需要同時符合GACP 和cGMPs，以覆蓋藥材的種植、采收、加工和貯存的各個方面。申請人應(yīng)指定原料藥生產(chǎn)的起點并論證其確定依據(jù)。

2.7 上市后考慮

鑒于 BRM 穩(wěn)定來源和原料藥生產(chǎn)工藝一致性的重要性，制劑批準(zhǔn)后若對產(chǎn)地、種植和采收規(guī)范、和/或加工方法等進(jìn)行變更，均須仔細(xì)評估，以確保變更前后所生產(chǎn)的制劑在藥理和/或療效上的充分相似性。對于植物藥制劑，變更的影響可能不易評價，必要時需開展額外研究（例如采用生物測定和/或其他體內(nèi)橋接研究）來評估其效力和活性。針對變更所需要的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 會具體問題具體分析，例如會考慮變更的性質(zhì)和程度以及混合物中活性成分或化學(xué)成分的變化程度。

3、我國中藥在USFDA 申報品種的藥學(xué)研究情況

根據(jù)文獻(xiàn)報道，我國已有一些中藥品種在美國獲批了IND 申請，主要開展了II期臨床試驗，進(jìn)入III期的寥寥無幾?；诳刹樵兊降墓_文獻(xiàn)信息，以2 個品種作為案例，介紹其藥學(xué)研究情況：

3.1 復(fù)方丹參滴丸（T89）

復(fù)方丹參滴丸于 1997 年以天然復(fù)方混合制劑的形式首次申報USFDA 的IND 申請，直接進(jìn)入新藥II～II期臨床試驗，2006 年再次通過USFDA 的IND 申請，2008 年在美國啟動??期臨床試驗，2010年完成??期臨床試驗，2016 年完成???期臨床試驗。1997 年獲批開展臨床試驗后，對復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深入研究，例如增加含量測定、指紋圖譜、開展含量均勻度、重金屬和農(nóng)殘檢查等，制定原藥材、半成品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量控制方法[6-14]；生產(chǎn)全程符合GMP 規(guī)范，藥材種植符合GAP規(guī)范要求[15-29]，2003 年丹參種植基地通過認(rèn)證[30-35]。完成了FDA II 期臨床樣品溶出度、溶解度、指標(biāo)成分含量測定方法及鑒別方法、溶劑殘留、安全指標(biāo)成分等一系列檢驗方法的研究工作[36-40]，為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及指導(dǎo)工藝生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)，順利保證了??期臨床試驗的成功[41-43]。

II期臨床樣品和III 期臨床樣品均在符合GMP 條件下生產(chǎn)。???期臨床試驗前天士力全面實施了CMC 工藝再提升、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再完善[44-54]，創(chuàng)新了制備工藝，創(chuàng)造了新技術(shù)和新裝備[55-56]，優(yōu)化了提取與制劑生產(chǎn)線、實施了廠房設(shè)備設(shè)施與工藝方法的全面再驗證，提升了生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制手段[57-58]。CMC 確定了以提取物作為活性整體，并參照化學(xué)原料藥方式設(shè)定提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過實施提取物批次搭配（混合）投料提高指標(biāo)成分的控制精度；USFDA 基于我國和EMA 相關(guān)指導(dǎo)原則要求，接受了含量均勻度的測定方法和穩(wěn)定性指標(biāo)的顯著性差異問題；提取物標(biāo)準(zhǔn)除了強(qiáng)調(diào)常規(guī)的安全性檢查項目外，還根據(jù)植物來源和藥效作用，增加側(cè)柏酮、硝酸鹽等檢測項目；質(zhì)量一致性評價方面，藥材基源需鑒定至種及變種、亞種，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)地、良好種植采收管理，藥材處理、加工及儲存要遵循GMP 管理。根據(jù)工藝質(zhì)量要求，強(qiáng)調(diào)批內(nèi)均勻性、質(zhì)量穩(wěn)定性。對提取物及制劑，要嚴(yán)格執(zhí)行USFDA 的cGMP 要求，在廠房、設(shè)備設(shè)施、工藝質(zhì)量設(shè)計及管理方面建立全面質(zhì)量管理與風(fēng)險評估。含量控制指標(biāo)的建立與評價可結(jié)合藥理藥效、臨床樣品設(shè)計及臨床試驗的結(jié)果逐步提升與優(yōu)化。此外，天士力集團(tuán)結(jié)合T89 的作用機(jī)理、藥效特點探索開發(fā)了基于斑馬魚急性心肌缺血模型的生物效價方法；關(guān)于質(zhì)量平衡問題，USFDA 建議提供化學(xué)標(biāo)志物占提取物的重量百分比并對提取物中其他未明確的組分加以討論，要求在上市前提取物和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，設(shè)定大類組分的標(biāo)準(zhǔn)用于闡明質(zhì)量平衡。USFDA 一方面認(rèn)可提取物活性整體的質(zhì)量控制復(fù)雜，另一方面又希望通過化學(xué)組分的質(zhì)量平衡、生物效價等研究來尋找到提取物活性整體的生物等效性評價方法，以方便產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制評價以及上市后的變更評價。天士力在II 期臨床試驗后，全面實施了符合USFDA 標(biāo)準(zhǔn)的cGMP 的質(zhì)量管理。CMC 研究是基于質(zhì)量風(fēng)險管理，提倡質(zhì)量源于設(shè)計、依靠技術(shù)創(chuàng)新、強(qiáng)化過程控制、實施全面驗證、持續(xù)完善標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)工程[59-60]。

3.2 連花清瘟膠囊（KT07）

2013 年10 月以嶺藥業(yè)提交連花清瘟膠囊pre-IND 溝通交流，針對USFDA 正式回復(fù)，制定工作方案，包括藥材GAP 基地、藥品的CMC 到臨床、藥理、藥學(xué)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。2015 年12 月獲批在美國開展II期臨床試驗。

①以嶺制劑工藝優(yōu)化開展了以下橋接研究：陶瓷膜技術(shù)代替原醇沉除雜工藝(以膜通量、水提液出膏率以及有效成分和指紋圖譜為指標(biāo))；真空帶式干燥技術(shù)代替噴霧干燥（對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行考察）；濕法制粒變更為干法制粒（以顆粒得率、休止角和堆密度為指標(biāo)）；采用了動態(tài)超聲逆流提取技術(shù)（以干膏收率、有效成分含量、指紋圖譜為考察指標(biāo)）。

②藥材資源研究：美國要求藥材來源穩(wěn)定，產(chǎn)地有明確的GPS 坐標(biāo)范圍，III期臨床試驗和未來生產(chǎn)所用藥材均應(yīng)來自于所劃定的GPS 坐標(biāo)范圍內(nèi)?；氐倪x擇以氣候相似性為原則，道地產(chǎn)區(qū)相對廣闊的一片區(qū)域，區(qū)域內(nèi)含3 個或3 個以上藥材基地，并遵循GACP 的規(guī)定，提倡使用家種藥材，保證藥材的基原單一。連花清瘟膠囊組方中的所有藥材均已固定產(chǎn)地區(qū)域和核心基地，并采用傳統(tǒng)的植物學(xué)鑒定和現(xiàn)代的DNA 條形碼技術(shù)相結(jié)合保證基原準(zhǔn)確，在基地管理過程中遵循GACP，由專人收集種植、管理、采收加工，提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和影音資料。

③CMC 研究：USFDA 建議在現(xiàn)有條件下，盡量采用多種分析和技術(shù)手段，保證制劑間成分、純度、質(zhì)量、效力等一致，避免藥物療效及安全性受影響。USFDA 也強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的質(zhì)量控制應(yīng)從植物原材料到植物藥成品，從非臨床研究到臨床試驗，貫穿始終。從藥材源頭、中間體到成品建立可溯源質(zhì)量控制體系。采用液相、氣相、紅外光譜等對藥材、中間體和成品進(jìn)行指紋圖譜和多成分含量測定研究。不要求列出所有成份，只要求對植物原料藥質(zhì)量平衡、有影響的大類成份進(jìn)行研究，并在III期臨床前提供資料[61]。

4、美國已批準(zhǔn)植物藥的藥學(xué)研究情況

根據(jù)USFDA 公開的信息，截至2014 年，有超過600 個植物藥申報pre-INDs/INDs，大約1/3 是商業(yè)申請，2/3 是研究目的；其中2/3 是單個植物原材料，1/3 是多植物原材料，大部分只開展了II期臨床試驗，只有少數(shù)進(jìn)入了III期臨床試驗。其中申報的適應(yīng)癥主要有腫瘤（34%）；麻醉、鎮(zhèn)痛和上癮（10%）；皮膚病和牙科疾?。?%）等[62]。截至目前，USFDA 批準(zhǔn)的新植物藥處方藥有4 個[63]，見表2。4 個產(chǎn)品中3 個是以NDA 途徑獲批，1 個是以BLA 途徑獲批。給藥途徑和劑型以外用或局部皮膚用凝膠或軟膏為主，只有一個是口服緩釋片劑。除了Veregen 之外，其余3 個產(chǎn)品均獲得了多項新藥資格認(rèn)定。

Filsuvez 和NexoBrid 在首輪審評時均未獲得批準(zhǔn)。Filsuvez 首次申請是在2021 年3 月30 日，2022 年2 月26 日收到完全回應(yīng)函（complete response letter，CRL），其中指出該申請未能提供支持Filsuvez 治療可以加速傷口愈合或減輕總傷口負(fù)擔(dān)的充分?jǐn)?shù)據(jù)。為了解決這個問題，需要提交有關(guān)該產(chǎn)品治療EB（大皰性表皮松解癥）或EB 人群特定亞集的額外的確證性有效性證據(jù)；Nexobrid 于2020 年6 月29 日首次提交申請，由于產(chǎn)品質(zhì)量（product quality，PQ）和科學(xué)調(diào)查辦公室（OSI）方面的諸多缺陷于2021 年6 月25 日收到CRL。從獲益-風(fēng)險評估的角度，關(guān)于PQ 缺陷，藥物質(zhì)量辦公室（office of product quality，OPQ）的結(jié)論是，提交的數(shù)據(jù)不足以支持本品的生產(chǎn)是良好控制的，生產(chǎn)的最終產(chǎn)品在貨架期內(nèi)是純凈的、有效的。OPQ 建議向申辦方簽發(fā)CRL 概述其缺陷并提出支持本品批準(zhǔn)所需要的信息和數(shù)據(jù)。其缺陷包括BRM 的真?zhèn)舞b定、菠蘿蛋白酶的特殊生產(chǎn)工藝和原料藥微生物控制、制劑微生物控制、制劑質(zhì)量方面的化學(xué)、生產(chǎn)和控制等問題。此外，批準(zhǔn)前需要對原料藥中間體生產(chǎn)車間、原料、制劑以及凝膠溶媒生產(chǎn)車間進(jìn)行檢查，但由于旅行受限，USFDA 無法在這輪審評中開展檢查。在本品再次提交后，OPQ 和OSI 方面的問題得到解決，審評結(jié)論均建議批準(zhǔn)該申請，見表2。本品于2023 年10 月16 日提交增加兒童人群的申請，2024 年8 月15 日獲批。

根據(jù) USFDA 信息公開與保密的規(guī)定，NDA 不得公開的信息包括生產(chǎn)方法或工藝、質(zhì)量控制程序等[64]。本文基于4 個已批準(zhǔn)植物藥產(chǎn)品的藥學(xué)方面有限的公開信息進(jìn)行總結(jié)，概括植物藥的藥學(xué)方面需要關(guān)注的主要問題，舉例如下。①在BRM 方面，種屬的鑒別(鑒別種、亞種和栽培品種等，區(qū)分易混品，提供真品證書)、采收地理位置（eco-geographic regions，EGRs）、加工過程的控制等；GACP符合性，對采收人員的培訓(xùn)，對BRM 建立質(zhì)量控制方法，對農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素、重金屬等雜質(zhì)進(jìn)行控制；采取措施，加強(qiáng)環(huán)境的保護(hù)；提供數(shù)據(jù)說明BRM 的天然變異程度。②應(yīng)建立原料藥和制劑穩(wěn)定性指示性的含量測定方法，并規(guī)定上下限，可接受比化學(xué)藥更寬泛的含量限度，但需要提供充分的依據(jù)。③在質(zhì)量控制方面，應(yīng)建立雜質(zhì)檢查方法，并制定限度；建立生物測定法確保批間一致性；建立溶出度和溶出曲線檢測方法。④對照品方面，需提供對照品的檢驗報告、MSDS 等，對于自制對照品要提供確認(rèn)方案等。⑤含量測定、鑒別等方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。⑥制定可重復(fù)和可靠的原料藥鑒別檢驗方法、結(jié)構(gòu)鑒定和其他表征，采用多種方法聯(lián)合測定表征。⑦藥學(xué)研究與臨床有效性和安全性的相關(guān)性，采用與臨床終點相關(guān)的含量測定方法和指標(biāo)。

5、討論與展望

根據(jù)對 USFDA 植物藥相關(guān)指南、我國在USFDA 申報品種案例、USFDA 已批準(zhǔn)產(chǎn)品的公開藥學(xué)研究內(nèi)容的分析，總結(jié)美國植物藥注冊藥學(xué)研究的關(guān)鍵點和難點，具體內(nèi)容如下：

5.1 申報過程中與USFDA 的溝通交流至關(guān)重要

各個研究階段申請人可就相關(guān)的問題與相關(guān)審評部門召開咨詢會或以其他途徑進(jìn)行咨詢，例如：早期臨床試驗植物原材料在種植和采收可能的變化和/或工藝優(yōu)化，III期臨床試驗處方的變化以及上市后種植基地、種植和采收規(guī)范或加工方法等方面變更是否需要開展橋接研究，以及需要開展的橋接研究或其他研究類型；早期臨床試驗向制劑中加入單體活性成分的相關(guān)事宜；植物藥臨床試驗中使用的安慰劑與試驗藥物間有細(xì)微差別的相關(guān)問題；多個適應(yīng)癥是否需要開發(fā)不同的生物測定方法等。

5.2 分階段準(zhǔn)備藥學(xué)研究資料

對于有人用經(jīng)驗的植物藥制劑，在美國可直接開展II期或III期臨床試驗，II期臨床試驗一般無需提交詳細(xì)的CMC 資料，但在III期臨床試驗啟動前需要提交較完善的藥學(xué)研究資料。故在III期臨床試驗前一般會開展工藝再提升、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再完善、生產(chǎn)車間的升級改造、工藝驗證等，以及開發(fā)生物測定研究及質(zhì)量平衡法，以便變更的內(nèi)容或建立的質(zhì)控方法在III期臨床試驗得到驗證。III期臨床試驗后上市申請前不建議再有重大變更（例如原料藥的生產(chǎn)場地、藥材和生產(chǎn)工藝等），以確保臨床試驗用原料藥與擬上市用原料藥的一致性，而無需開展橋接研究。上市后對藥材產(chǎn)地、種植和采收規(guī)范、和/或加工方法上所做的變更，均需要開展橋接研究。

5.3 生物測定研究

生物測定評價貼近臨床作用機(jī)制，通過將化學(xué)組成和活性建立關(guān)系，從而評價原料藥的整體活性，它可作為生產(chǎn)過程質(zhì)量控制評價、穩(wěn)定性試驗評價、不同階段原料藥相似性評價、上市后變更評價及批間一致性評價的重要指標(biāo)。作為一種質(zhì)控方法，需要開展方法學(xué)驗證和系統(tǒng)適用性研究以確保方法重復(fù)性和可預(yù)測性。

5.4 確保制劑質(zhì)量一致性

質(zhì)量一致性評價包括對BRM 的控制、化學(xué)檢測的質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制、生物測定和臨床數(shù)據(jù)的綜合評價，以證明上市樣品與上市前臨床試驗用樣品的療效一致。BRM 控制包括實施DNA 條形碼鑒定技術(shù)、固定產(chǎn)地和基原、符合GACP 等，GACP 無法覆蓋的種植、采收、加工和貯存等過程應(yīng)符合cGMP 要求；提取物和制劑生產(chǎn)控制，應(yīng)符合cGMP 要求，建立生物測定法整體控制質(zhì)量，通過多批次、多劑量關(guān)鍵性臨床試驗，確保研究藥物批次間臨床療效一致。其中，GACP、cGMP 及臨床試驗都需要大量的人力物力和時間投入，是注冊獲批的難點。

5.5 植物藥作為藥品，具有常規(guī)藥品的一般要求，同時也要遵循其自身特點

例如，在藥品通性方面，資料提交要求與其他藥物相同，需要以eCTD 格式遞交注冊申報資料，植物原料可以以DMF 的形式或作為IND、NDA 資料的一部分遞交；采用穩(wěn)定性指示性的分析方法作為質(zhì)量控制方法；參照化學(xué)原料藥方式設(shè)定提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提取物批次混合投料提高指標(biāo)成分控制的精度；原料和制劑要符合cGMP 等。在遵循自身特點的方面，對植物來源起始物料的嚴(yán)格控制；在穩(wěn)定性的顯著差異方面可以接受更寬泛的顯著性差異（＞5%）；接受含量均勻度采用裝量或重量差異而非含量差異進(jìn)行測定；制定生物效價方法測定提取物（原料藥）整體活性；采用多劑量多批次臨床試驗考察不同藥材批次、不同劑量的效應(yīng)關(guān)系等。

我國中藥藥學(xué)方面的技術(shù)指南經(jīng)過20 年的發(fā)展，在總體原則方面已與美國相關(guān)要求一致[59]，雖然可能還存在著理念、生產(chǎn)體系等方面的差異，但相信在未來，若能選擇未被滿足的臨床需求、療效確切、處方簡單、成份相對清楚、國內(nèi)研究比較充分的中藥在美國開展植物藥處方藥注冊，將大大提高注冊成功率。

時間：2025年09月25-27日

地點：南京+騰訊會議

課程背景與目標(biāo)

? ? ? 藥品注冊生產(chǎn)核查與GMP符合性檢查“二合一”，可以有效減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)，提高檢查效率，伴隨著國家陸續(xù)出臺的注冊核查相關(guān)的管理要求，目前注冊核查由以往的“逢審必查”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盎陲L(fēng)險啟動核查”，針對注冊檢驗對工作程序進(jìn)行了優(yōu)化，同時將審評與檢查、檢驗工作由“串聯(lián)”調(diào)整為“并聯(lián)”。

課程時間安排

09月26日??9:00-12:00 ?13:30-16:30

一、新形勢下“基于風(fēng)險評價的藥品注冊現(xiàn)場檢查”的概念

1藥品注冊現(xiàn)場檢查體系的總體介紹

2基于風(fēng)險的注冊現(xiàn)場檢查考量要素和方法

1)啟動注冊核查需要考慮哪些風(fēng)險因素

2)如何判定藥品注冊申請風(fēng)險等級

3“基于技術(shù)審評需要的現(xiàn)場檢查”的檢查計劃

二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查10大關(guān)鍵項

三、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查與GMP銜接

1.法規(guī)依據(jù)與程序

2.藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查8大維度

3.GMP符合性檢查要點和常見問題

4.藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查與GMP符合性檢查交叉項

主講人：劉老師??國內(nèi)知名的GMP專家體系專家NMPA國家局高研院特聘講師、醫(yī)藥工程高級工程師。負(fù)責(zé)藥物研發(fā)、注冊質(zhì)量管理體系構(gòu)建與監(jiān)管。擁有30 余年研發(fā)、生產(chǎn)、GMP管理經(jīng)驗，曾經(jīng)在國內(nèi)多家藥企擔(dān)任生產(chǎn)、質(zhì)量的高管等各管理崗位，主導(dǎo)參與建設(shè)多條生產(chǎn)線，親自參加多次FDA、WHO、TGA和CEP認(rèn)證及國內(nèi)檢查

09月27日??9:00-12:00 ?13:30-16:30

二合一現(xiàn)場檢查全流程解析和現(xiàn)場問答

1.GMP檢查的類型和注冊批準(zhǔn)前核查的由來

2.藥品檢查程序及目的、依據(jù)和范圍

3.首次會議：企業(yè)匯報PPT框架（突出質(zhì)量體系、風(fēng)險管控）及問答應(yīng)對

4.現(xiàn)場如何溝通交流;如何規(guī)避現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)風(fēng)險

5.倉庫現(xiàn)場檢查的重點和主要問題

6.生產(chǎn)公用系統(tǒng)現(xiàn)場檢查的重點和主要問題

7.生產(chǎn)車間現(xiàn)場檢查的重點和主要問題

8.QC實驗室現(xiàn)場檢查的重點和主要問題

9.QA系統(tǒng)現(xiàn)場檢查的重點和主要問題

主講人：孫老師?獨立咨詢師

北京市藥品檢驗所助理藥劑師

瑞典皇家醫(yī)學(xué)院（Karolinska Institutet）毒理部訪問學(xué)者

西安楊森制藥有限公司（Xi’an Janssen Pharmaceutical Co., Ltd.）醫(yī)學(xué)部和產(chǎn)品注冊部經(jīng)理

德國漢姆公司中國辦事處藥品注冊經(jīng)理

多家咨詢公司制藥法規(guī)高級咨詢師，國家藥監(jiān)局顧問

WHO中國辦事處制藥法規(guī)顧問

會務(wù)費

? ? ? 線下費用：4800元/單位，每單位限額3人（1600元/人），包含(專家費、資料費、場地費、現(xiàn)場問答等)。食宿統(tǒng)一安排，費用自理。

? ? ? 線上費用：4000元每單位（會務(wù)費包括：發(fā)票、培訓(xùn)、答疑、電子版資料視頻回放等），可投屏全員觀看，可滿足同集團(tuán)不同廠區(qū)同時觀看，堪比內(nèi)訓(xùn)效果！

培訓(xùn)報名聯(lián)系人：王老師?

微信/手機(jī)：155-0614-0531（同微信）

合作聯(lián)系

檢測業(yè)務(wù)經(jīng)理手機(jī)/微信：151 9002 7486

檢測中心提供以下儀器檢測服務(wù)

實驗室資質(zhì)：CMA、CNAS

實驗室所在地：上海、蘇州、青島、廣州、福州

聯(lián)系我們：151-9002-7486/181-0068-0718

藥物分析課程視頻

資 料 領(lǐng) 取 方 式

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